שינויים בעור בתקופת ההריון ופרופיל בטיחות הטיפולים המקומיים הניתנים בתקופה זו

תשעים אחוז מהנשים ההרות חוות שינויים בעור בתקופת ההריון, חלקם פיזיולוגיים וקשורים בשינויים ההורמונאליים, יכולה להתרחש החמרה של מחלת עור בסיסית (פסוריאזיס ועוד), נוסף לכך, קיימים מצבים עוריים שמתרחשים בתקופת ההריון ויש לטפל בהם בהתאמה.

כל המצבים הללו קשורים לשינויים בהורמונים, בשינויים בכלי הדם, בחילוף החומרים ובמצבים אימונולוגיים (תהליכים הקשורים במערכת החיסון) במהלך ההריון. אחד מהשינויים הפיזיולוגיים הבולטים במהלך ההריון הוא עלייה של אנדרוגנים - קבוצת הורמונים השייכת לקבוצת ההורמונים הסטרואידיים, הכוללת את הטסטוסטרון והאנדרוסטרון, אשר גורמים להופעה או החמרה של אקנה וולגריס והגברה של צמיחת שיער במקומות שונים בגוף.

פיגמנטציה של העור היא הבעיה הנפוצה ביותר במהלך ההריון, אחריה שינויים בכלי הדם, סימני מתיחה ואקנה וולגריס. באופן כללי, קיימות מספר חששות לגבי פרופיל הבטיחות של מוצרי הטיפוח לאוכלוסיית ההרות. הרבה פעמים מטופלות פונות לרופאי העור בשאלה על בטיחות חומרים טיפוליים מקומית הניתנים במרשם בתקופת ההריון.

בעקבות הבעיה האתית של ביצוע מחקרים בתקופת ההריון, כמות הניסויים הקליניים והסקירות השיטתיות בנוגע לבטיחות של מוצרים מקומיים בתקופה זו מוגבלת מאוד. למרות שמומלץ להשתמש ברוב הטיפולים רק לאחר הלידה, ישנם מספר טיפולים אלטרנטיביים למניעה וטיפול בנגעי עור במהלך ההריון.

מינהל המזון והתרופות של ארצות הברית (FDA) הגדיר 5 קטגוריות (A, B,C, D, X) אשר נותנות מידע לגבי ההשפעה של התרופה על גרימת פגמים מולדים במהלך השימוש בתקופת ההריון. קטגוריות אלה מסייעות לאנשי הקפורה בשטח להחליט על טיפול מתאים עבור ההרות. עם זאת, קיימים מוצרים שלא סווגו לפי הקטגוריות הנ״ל. הסיבה לכך, הקושי בהשגת נתונים בנוגע לפרופיל הבטיחותי של החומרים בשימוש בתקופת ההריון (אין מספיק מחקרים קליניים בנושא).

השינויים הפיזיולוגיים ובעיות עור נפוצות בתקופת ההריון

במהלך ההריון, בעיות עור נגרמות בעיקר על ידי עלייה של הורמונים, כגון אסטרוגן, פרוגסטרון, פרולקטין, β-HCG, שינוי בחילוף החומרים של חלבונים, שומנים, פחמימות, וגם במערכת החיסון המשתנה (כדי למנוע מצבים של תקיפה של העובר). עקב שינויים פיזיולוגיים אלה, בתקופת ההריון נוכל לראות בקרב חלק מהנשים שינויים הקשורים בעור כגון פיגמנטציה, שינויים בשיער, בציפורניים, בבלוטות, ברקמות חיבור וכלי דם.

היפרפיגמנטציה היא נגע עור הנפוץ ביותר, הנצפת בקרב כ-90% מהנשים ההרות, כאשר אחוז הנשים בעלות גוון עור כהה סובלות ממנה יותר. מלזמה נפוצה במהלך ההריון, באזור הפנים, וזכתה לכינוי ״מסיכת ההריון״ (the mask of pregnancy). בדרך כלל, קיים שיפור במצב לאחר הלידה, אבל, הרבה פעמים נראה את השינויים נשארים גם אחרי ומהווים מצבים לא פשוטים לטיפול.

מבחינת שיעור, קיים שיעור יתר בפנים ולעיתים גם באזורים אחרים בגוף כמו הגפיים או הגב של הנשים ההרות.

בנוסף, בנשים הרות ולאחר לידה נפוצים מצבים של נשירת שיער (telogen effluvium), בעקבות התארכות השלב הצמיחה במהלך ההריון ותודות לכמות גוברת של שיערות בשלב המנוחה (talogen phase)במשך 80-70 יום לאחר הלידה. הנשירה יכולה להימשך בין 5-1 חודשים ובמצבים מסויימים עד 15 חודשים לאחר הלידה. בסופו של דבר מתרחשת צמיחת שיער מחודשת, השיער בדרך כלל דליל יותר ולא חוזר לצפיפות הקודמת שלו.

בחלק מהמקרים קיימת התקרחות קדמית בקרב חלק מהנשים, המצב חוזר לנורמאלי לאחר הלידה. בחלק מהמקרים השיער הופך להיות דליל בשלבים המאוחרים של ההריון כתוצאה מעצירה בשלב הצמיחה המחודשת.

במהלך ההריון מתרחשים שינויים גם בציפורניים, אלה כוללים בין היתר תופעות כמו זיהומים פטרתיים (subungual hyperkeratosis), התנתקות חלק או כל הציפורן (distal onycholysis), ציפורן חודרנית וציפורניים שבריריות. במהלך ההריון יכולים להתפתח נגעים בציפורניים בקרב כ-62.4% מהנשים ההרות, כאשר הנגע הנפוץ ביותר הוא הכתמה לבנה (leukonychia), אחריה ציפורן חודרנית ופיצול קצוות הציפורניים שנפוץ בטרימסטר השלישי. במצבים אחרים נצפתה צמיחה מהירה של הציפורניים, ופתלוגיות נוספות שלא כל כך מבינים את הסיבה להופעה שלהן. משערים כי רמות האסטרוגן הגבוהות מגבירות את מחזוריות הדם, שגורמת לצמיחה מהירה של הציפורניים ומאידך לפגיעה בבסיס הציפורן אשר גורמת לשבריריות שלה (Erpolat et al., 2016).

במהלך ההריון גוברת הפעילות של הבלוטות האקרניות ובלוטות החלב, מלבד הבלוטות האפוקריניות.

כדי שנוכל להבין קצת יותר טוב את השינויים המתרחשים, כדאי שנכיר את בלוטות הזיעה בגופינו אשר נחלקות לשני סוגים: בלוטות אפוקריניות – בלוטות המגיבות למתח רגשי ומופעלות כאשר האדם פוחד, נרגש, או מעורר מינית. בלוטות אפוקריניות ממוקמות בבית השחי, במפשעה וסביב הפטמות, לרוב בצמידות לזקיקי שיער. הפרשותיהן ריחניות והן מתחילות לתפקד בגיל ההתבגרות.

בלוטות אקריניות – בלוטות המגיבות לחום גוף גבוה הנמצאות בעיקר במצח, בצוואר, בגב, בכפות הידיים ובכפות הרגליים. בלוטות אקריניות מייצרות ומפרישות זיעה כשחם או כשהאדם עוסק בפעילות מאומצת. בלוטות אקריניות אינן מקושרות לזקיקי שיער.

עלייה בפעילות הבלוטות האקריניות מתקיימת בכל הגוף, למעט אזור כפות הידיים, ומתבטאת קלינית כהזעת יתר ומיליריה (רגישות ונגעים אדמומיים על פני העור). מלבד הגדלה של בלוטות מונטגומרי סביב העטרה (נראים כמו ״פצעונים״ קטנים המלאים בנוזל, שימי לב, אסור לפקוע אותם, והמטרה שלהם להפריש נוזל שמסכך את הפטמה), הפעילות המוגברת של בלוטות החלב במהלך ההריון עלולה להחמיר את האקנה וולגריס. עם זאת, חלק מהמחקרים דווקא דיווחו על שיפור במצב האקנה במהלך ההריון בקרב חלק מההריוניות.

מבחינת השינוי הנפוץ ביותר שרואים ברקמת החיבור במהלך ההריון, הם סימני המתיחה, המתרחשים בקרב 90-63% מההריוניות במהלך החודש השישי והשביעי להריון. הביטוי הקליני שרואים על פני העור הוא קו אטרופי בעל צבע ורוד או סגול (striae rubra) באזורי החזה, הבטן, העכוז והירכיים. מספר גורמים יכולים להעלות את הסבירות להופעת סימני המתיחה, בינהם הגברת הפעילות ההורמונלית, גנטיקה, עומס פיזי על העור בעקבות העליה במשקל (ככל שהעלייה מהירה יותר וגבוהה יותר כך הסיכוי גבוהה יותר להיווצרות סימני המתיחה).

כאשר מתייחסים לשינויים בכלי הדם במהלך ההריון, העלייה בהורמון האסטרוגן עלולה לגרום לtelangiectasis ב-67% מנשים בעלות גוון עור בהיר במהלך החודשים השני והחמישי להריון, ולחלוף תוך שלושה חודשים לאחר הלידה. בנוסף, לחץ ורידי גבוה, במיוחד בחודשי ההריון המתקדמים עלול לייצר בצקת בחלק התחתון של הרגליים ודליות במקומות שונים בגוף. במהלך ההריון מתרחשת הגדלה ושכיחות מופעי עור קיימים גוברת בינהם המנגיומות, גרנולומות, פורפורה ופטכיות (פריחה).

פרופיל בטיחותי של חומרים לטיפול מקומי בשינויים עוריים בתקופת ההריון

נגעי פיגמנטציה - עד היום, הטיפול הסטנדרטי עבור היפרפיגמנטציה ומלזמה הינו הידרוקינון (hydroquinone), למעשה, הידרוקינון הוא חומר המשמש להבהרת העור על ידי הלבנה שלו, בתהליך שבו הוא מפחית את כמות המלנוציטים (מלנוציטים הם התאים אשר מייצרים את המלנין שלמעשה נותן את הגוון של העור).

בגלל הספיגה המערכתית הגבוהה שלו (נספג ברמות גבוהות למחזור הדם), /יימת הסתייגות מהשימוש בו בתקופת ההריון. על פי מחקר בבעלי חיים, מינון ≤300 מ“ג/ק”ג/יום במהלך אורגנוגנזה לא גרם להשפעות שליליות על מערכת הרבייה. למרות שמחקר בבני אדם הראה סיכון נמוך וללא עלייה בתופעות לוואי, עדיף למזער את השימוש בהידרוקינון בהריון כאשר לפי ה-FDA הוא מוגדר תחת סיווג בקטגוריה C - והחלופה שלו, חומצה אזלאית מועדפת בתקופת ההריון כאשר היא תחת סיווג B.

כיום עדיין חסרים מחקרים מבוקרים של שימוש בחומצה אזלאית בבני אדם במהלך ההריון, אך לא דווחו תופעות לוואי בשימוש בתקופת ההריון. לכן, יש להשתמש בחומצה אזלאית רק על משטחי עור קטנים ורצוי לא בשליש הראשון.

למוצרים מקומיים אחרים הנפוצים בשימוש עבור טיפול בהיפרפיגמנטציה כמו ארבוטין (arbutin) וחומצה קוג'ית (kojic acid), יש ספיגה מערכתית נמוכה, אך לא קיימים דיווחים או נתונים לגבי ההשפעה בתקופת ההריון לא בבני אדם או בעלי חיים. לכן, טיפולים אלה לא אושרו ולא קיבלו סיווג על ידי ה-FDA האמריקאי. לארבוטין רעילות נמוכה יותר מהמטבוליט העיקרי שלו וvut נחשב בטוח לשימוש בהריון. עם זאת, עדיין אין המלצה זמינה לגבי השימוש בשתי התרופות הללו בהריון ומחקרים נוספים נדרשים.

חומצה רטינואית משמשת לעתים קרובות לטיפול במלזמה, למרות שיש לה ספיגה מערכתית נמוכה (1-2%), היו מספר דיווחים על מומים מולדים במחקרים בבעלי חיים ובבני אדם. עם זאת, מחקר פרוספקטיבי רב-מרכזי לא גילה עדות לעלייה באנומליות העולה בקנה אחד עם החשיפה העוברית לחומצה רטינואית. מבחינת ה-FDA האמריקאי הסיווג של חומצה רטינואית הוא בקטגוריה C - עד שיהיו נתונים נוספים, ולכן, מומלץ להימנע משימוש בחומצה רטינואית במהלך ההריון.

חומצה אלפא הידרוקסית (AHA) משמת לטיפול בפיגמינטציה עם תוצאות טובות. במחקר בבעלי חיים, לא דווח על השפעות טרטוגניות במינון יומי של 250 מ“ג/ק”ג, אך עדיין לא קיים מחקר אנושי מבוקר. מבחינת הסיווג נמצאת בקטגוריה B - נחשבת בטוחה לשימוש בריכוז של עד 10% להשתמש ב-AHA בריכוז של עד 10% עם pH > 3.5.

כאשר אחד התכשירים החשובים למניעה של הופעת פגמינטציה, הם מסנני הגנה לשמש. חשוב להשתמש בתכשירים שאינם מכילים מסנני קרינה כימיים כמו בנזופנון-3, בעל ספיגה מערכתית ונמצא במחקרים בהפרשה בשתן.

סיכום פרופיל בטיחות של חומרים פעילים לטיפול בפיגמינטציה במהלך ההריון

המלצות שימוש בהריון	דירוג החומר עפ״י FDA	מחקרים בבני אדם	ספיגה למחזור הדם	מחקרים בבע״ח	חומר פעיל
סיכון נמוך, אבל חסר מידע. רצוי למזער חשיפה בגלל הספיגה הגבוהה למחזור הדם	C	מחקר יחיד בקרב 68 נשים הרות, לא הראה תופעות בעייתיות	45.3±11.2% בשימוש של 24 שעות בקרם בעל 2%	<300 או שווה ל300 מ״ג/ק״ג/יום - לא נמצאו פגמים ברבייה	Hydroquinone
החומצה העדיפה לשימוש במהלך ההריון, אבל, יש להשתמש רק באזורי עור מוגבלים קטנים, לא במהלך הטרימסטר הראשון	B	מחקרים סיסטמיים של שימוש בחומצה לוקים בחסר. אבל, קבלת החומר במהלך ההריון הסתיימה ללא תופעות	15% ספיגה לג׳ל (8%) בהשוואה ל20% ספיגה מקרם (3%)	לא היו תופעות על עוברים או יילודים של בע״ח, אפילו בזמן שימוש במינונים גבוהים במהלך ההריון	Azelaic Acid
אין הנחיות לגבי השימוש. אבל, בגלל הספיגה הנמוכה למחזור הדם - משערים כי השימוש יהיה ללא תופעות לוואי מבחינת ההריון	אין סיווג	לא קיים מידע על השפעות השימוש על מערכת הרבייה	כאשר משתמשים באופן מקומי ב2% הספיגה היא מינמאלית, כאשר חומר הפירוק בעור מגיע באופן מינמאלי למחזור הדם	לא קיים מידע על השפעות השימוש על מערכת הרבייה	Arbutin
לא מומלץ לשימוש, קיים צורך במחקרים נוספים	אין סיווג	לא קיים מידע על השפעות על מערכת הרבייה	שימוש מקומי של 1% בעל ספיגה ללתת עור של 17%, כאשר למחזור הדם הספיגה נמוכה	במחקרים על עכברים נמצא כי לא היה סיכון לאמא או לעובר	Kojic Acid
עד שיהיה יותר מידע זמין, יש להימנע משימוש בחומצה רטינואית במהלך ההריון, בייחוד בטרימסטר הראשון. אם מתרחשת חשיפה שלא בידיעת האישה במהלך הטרימסטר הראשון, נראה כי הסיכון נמוך.	איו סיווג	חמישה דיווחים על מומים מולדים בילודים שאמם השתמשה בטרטינואין במהלך השליש הראשון. מחקר פרוספקטיבי רב-מרכזי מצא כי נשים שנחשפו לרטינואידים מקומיים במהלך השליש הראשון של ההריון לא היו באחוז גבוה יותר של מומים מולדים מאשר אחוז המומים באוכלוסייה הכללית 3-1%. לא נמצאה עדות לעלייה באנומליות בעובר בשימוש בחומצה רטינואית	ספיגה נמוכה מ1% לאחר שימוש בקרם בעל 0.1% עד 2%	שכיחות גוברת של מיקרופתלמיה חמורה, אנופתלמיה וקולובומה אירידיאלית במינון 1.25 מ"ג/ק"ג. מינוני סף מעט גבוהים יותר יצרו אקסנספליה (2.5 מ"ג/ק"ג) ומומים גולגולתיים (7.5 מ"ג/ק"ג)	Retinoic Acid
נחשב לבטוח בשימוש כאשר הריכוז לא עולה על 10%, כאשר רמת החומציות של התכשיר מעל 3.5	B	לא קיימים מחקרים בנשים הרות	הנוסחה שבה משתמשים בעלת משמעות בהגברת הספיגה, כאשר הבסיס הוא גליצרין מתרחשת ספיגה נמוכה יותר של AHA, לעומת זאת שימוש בpropylene glycol מגביר את הספיגה	לא נצפו השפעות טרטוגניות בשימוש יומי של 250 מ״ג/ק״ג	AHA
נחשב בטוח לשימוש בתקופת ההריון	אין סיווג	לא קיימים דיווחים על טרטוגניות	אין ספיגה	אין דיווחים	Photoprotection Physical
מועדף לשימוש בהריון בהגבלה לאזורי עור קטנים, בעדיפות לא במהלך הטרימסטר הראשון	נחשב לבטוח לשימוש במהלך ההריון	-	benzophenone-3 בעל כושר ספיגה של 2-1% ונמצא בשתן לאחר ההפרשה מהגוף	לא קיימים דיווחים על טרטוגניות	קרם הגנה (כימי)

סיכום פרופיל בטיחות של חומרים מקומיים המשמשים לטיפול באקנה בתקופת ההריון

המלצות שימוש בתקופת ההריון	סיווג FDA	מחקרים בבני אדם	ספיגה למחזור הדם	מחקרים בבע״ח	חומר פעיל
יש להימנע לחלוטין משימוש ברטינואידים מקומית על העור בתקופת ההריון, במקרה של חשיפה בשוגג, מעקב אחר התפתחות העובר וייעוץ רפואי פרטני נדרש.	C	5 מקרים מדווחים על מצבים של מלפורמציות בקרב עוברים - שלא ניתן לשלול את הקשר לשימוש בטריטינואין. קיימים שני מחקרים פרוספקטיביים על נשים בהריון אחד עם אוכלוסיה של 96 הרות והשני עם 106 הרות שלא היו דיווחים של מלפורמציות בקרב העוברים.	בעור תקין ספיגה של 2-1%, כאשר במריחה של 2 גרם קרם בריכוז 0.05% רטינואיד, נספג למחזור הדם ב6-2%.	קיים סיכון להתפתחות מלפורמציות בעובר בשימוש במינונים גבוהים.	Tretinoin
יש להימנע לחלוטין משימוש ברטינואידים מקומית על העור בתקופת ההריון, במקרה של חשיפה בשוגג, מעקב אחר התפתחות העובר וייעוץ רפואי פרטני נדרש.	C	דיווח מקרה של שימוש ב-adapalene עד השבוע ה-13 להריון חשף שכיחות של אנופתלמיה ואגנסיס של ה-chiasma opticum והוביל להפסקת הריון. עם זאת, המסקנה של החוקרים הייתה, שזה לא קשור בשימוש ברטינואיד (Autret E, Berjot M, Jonvile-Bera AP et al., 1997).	כמויות קטנות מאוד אותרו במחזור הדם	לא נמצא כטרטוגני בקרב בעלי חיים בשימוש במינונים גבוהים.	Adapalene רטינואיד דור 3 בשימוש מקומי
יש להימנע לחלוטין משימוש ברטינואידים מקומית על העור בתקופת ההריון, במקרה של חשיפה בשוגג, מעקב אחר התפתחות העובר וייעוץ רפואי פרטני נדרש.	X	קיימים דיווחים על ילדים תקינים לאחר שאמא ביצעה את הטיפול במהלך ההריון, אך, לא קיים מידע על המינונים שהשתמשו בהם או אורך הטיפול.	עד 6-5% בעור רגיל	תופעות לוואי טרטוגניות והפלות נצפו בקרב חולדות וארנבים, בחשיפה של 20% ספיגה של החומר הפעיל למחזור הדם.	Tazarotene
נחשב לבטוח לשימוש בתקופת ההריון, אך, בהגבלה במטופלות עם היסטוריה של בעיות במערכת העיכול.	B	מחקרים שעקבו אחרי שימוש בקלינדומיצין בנטילה דרך הפה או בשימוש מקומי בטרימסטר השלישי להריון, לא מצאו הגדלה במלפורמציות בעובר. אך, היה דיווח על pseudomembranous colitis אחרי שימוש בקלינדמיצין מקומית (דלקת מעי).	לא נמצאו תופעות לוואי טרטוגניות.	אין מידע	Erythromycin
נחשב לבטוח לשימוש בתקופת ההריון, אך, בהגבלה במטופלות עם היסטוריה של בעיות במערכת העיכול.	B	מחקרים שעקבו אחרי שימוש בקלינדמיצין בתקופת ההריון בטרימסטר השלישי דיווחו כי לא נצפתה עליה במלפורמציות אצל העובר. אך, גם כאן היה דיווח על דלקת במעי בעקבות שימוש מקומי.	ללא תופעות לוואי טרטוגניות.	5-4%	Clindamycin
למרות הסיווג שלו בקטגוריה C על ידי הFDA, החומר נחשב כבטוח לשימוש בתקופת ההריון.	C	אין מספיק מחקרים איכותיים לדיווח תופעות לוואי בקרב עוברים אנושיים בזמן השימוש בחומר. לא ידוע אם החומר חודר שליה. בהתחשב במינון ובדרך השימוש, משערים כי הריכוז לא יגיע לרמות בהן תתרחש פגיעה.	לא בוצעו מחקרים בחיות.	קיים רק 5% מהחומר שיכול להיספג למחזור הדם ולעבור מטבוליזם (פירוק) לחומר הפעיל עצמו benzoic acid. החומר מופרש על ידי הכליות, ולא ידוע שיש לו פעילות טרטוגנית עבור העובר	Benzoyl Peroxide (BPO)
קיימת הזהרה בנושא השימוש, ניתן לקבל את הטיפול במרשם אם ההטבות עולות על פני הסיכונים הפוטנציאליים.	C	אין מחקרים זמינים על בני אדם. עד כה לא היו דיווחים כי שימוש מקומי גרם להגברה של מלפורמציות אצל העובר. במטופלות עם G6PD עורר במקרים מסויימים המוליזה.	לא היו תופעות לוואי טרטוגניות במינונים גבוהים	החומר פעיל יותר זמן כאשר מבוצע שימוש מקומי (במריחה) מאשר בנטילה פומית.	Dapsone
				ראי את הסיכום בטבלה הקודמת.	Azelaic Acid
הסיכון בתקופת ההריון נמוך בשימוש באזורים מוגבלים לאורך תקופה קצרה. שימוש באזורים נרחבים, לא מומלץ עקב רעילות מוגברת.	C	רוב המחקרים בהם בוצע שימוש במינון נמוך, לא מצאו דיווחים על מלפורמציות בקרב העובר, לידות מוקדמות או משקל לידה נמוך.	מלפורציות אצל העובר בשימוש סיסטמי (פומי / עירוי)	רמת הספיגה משתנה עפ״י המינון / נוסחה של החומר הפעיל.	Salicylic Acid
נחשב לבטוח לשימוש בתקופת ההריון בגלל הספיגה המינמאלית למחזור הדם.	אין סיווג	אין מחקרים על שימוש בחומצה בזמן הריון. אין כרגע דיווחים על תופעות בקרב האוכלוסייה.	השפעות על מערכת הרבייה דווחו בשימוש במינונים גבוהים	ספיגה מינימאלית	Glycolic Acid

Erpolat, S. et al. (2016). Nail alterations during pregnancy: a clinical study. Internal Journal of Dermatology, 55(10), 1172-1175.

Putra B.P., et al.(2022). Skin changes and safety profile of topical products during pregnancy, The Journal of Clinical and Aesthetic dermatology, 15(2), 49-57.